上海生科院揭示MicroRNA-182在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用463.com:

12月20日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature
Communications
)发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所胡国宏题为MicroRNA-182
Targets SMAD7 to Potentiate TGFβ-Induced Epithelial-Mesenchymal
Transition and Metastasis of Cancer Cells

的最新研究成果。博士研究生余静宜、雷蓉等在研究员胡国宏的指导下,揭示了microRNA-182
在肿瘤细胞对TGFβ应答过程中的调控作用。

9月26日,国际期刊Oncogene463.com,在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所时玉舫研究组题为Downregulation
of CXCL12 in Mesenchymal Stromal Cells by TGFβ Promotes Breast Cancer
Metastasis
的研究成果,阐述了转化生长因子β(transforming growth factor
β, TGFβ)调节间充质干细胞(mesenchymal stem/stromal
cells,MSCs)中CXCL12的表达决定乳腺癌细胞转移特性的新机制。

转化生长因子在生物发育过程中有非常重要的作用,而在肿瘤转移中,TGFβ引起肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭转移。尤其是在乳腺癌的骨转移中,TGFβ信号介导了癌细胞与骨微环境的相互作用,癌细胞中TGFβ信号的持续过度激活对转移灶的形成非常关键。在正常细胞中,细胞可通过激活抑制性SMAD蛋白SMAD7实现对TGFβ的负反馈调节,但在癌细胞中可能存在着这种负反馈调节的失控,而这种失控可能是肿瘤进展和转移的重要特点。因此,揭示肿瘤细胞对应答TGFβ过程中的调控机制十分重要。

肿瘤的发生、发展是一个由多种因素相互影响、相互交织的过程,不仅涉及肿瘤细胞自身特性的改变,而且与其赖以生存的肿瘤微环境密切相关。肿瘤微环境是由肿瘤局部浸润的免疫细胞、MSCs及具有生物活性的分子等构成的复杂综合体系。其中,间质信号分子和细胞-细胞间的相互作用如何影响肿瘤进程是亟需解决的问题,也是肿瘤诊断和治疗的关键。在肿瘤的病理进程中,定位于肿瘤微环境的MSCs在肿瘤细胞或肿瘤免疫细胞的调控下,通过释放生长因子、细胞因子、趋化因子等直接或间接地调节肿瘤的生长、侵袭和转移。TGFβ往往在肿瘤微环境中丰富表达,不仅可以直接地调控肿瘤细胞发生上皮间质转化,而且可以调节肿瘤免疫微环境间接地促进肿瘤细胞的生长和转移。然而,对于TGFβ与MSCs的交互调控在肿瘤转移中的作用仍尚未阐明。

余静宜、雷蓉等研究发现TGFβ可以促进肿瘤细胞miR-182的转录,而miR-182通过靶向抑制SMAD7的翻译从而阻断对TGFβ的负反馈调节,引起肿瘤细胞TGFβ的持续增强,促进TGFβ引起的癌细胞上皮-间充质转化及肿瘤侵袭,以及在骨中肿瘤-破骨细胞的互作和骨转移灶形成。

近期,博士研究生于鹏飞等在研究员时玉舫和王莹的共同指导下发现,MSCs的促进乳腺癌转移的能力依赖于其对TGFβ信号的应答。通过比对细胞的转录组表达变化,时玉舫团队发现TGFβ可以显著抑制MSCs分泌的一个重要趋化因子——CXCL12,该趋化因子在MSCs中的过表达可以消除MSCs的促肿瘤转移能力。进一步的研究发现,CXCL12对肿瘤细胞转移的影响主要依赖于其对肿瘤细胞表面的CXCR7的调节作用,即高浓度的CXCL12下调肿瘤细胞CXCR7的表达,致使肿瘤细胞远端转移能力显著降低。这项研究揭示了原本对肿瘤细胞有束缚作用的MSCs在肿瘤部位丰富的TGFβ调控下,演变为促肿瘤转移的MSCs。通过分析乳腺癌病人样本信息,发现高水平CXCR7表达和低水平CXCL12表达是乳腺癌的典型特征,并且与乳腺癌病人的存活率密切相关。至此,这项研究不仅揭示了TGFβ与MSCs的交互作用在决定肿瘤细胞转移上的新机制,同时也为乳腺癌病人的分子诊断提供了新的标志分子。

该研究发现了肿瘤骨转移过程中重要的调控因子miR-182,确定了miR-182通过抑制靶基因SMAD7促进肿瘤细胞对TGFβ的响应,进一步阐明了肿瘤转移过程中关键的TGFβ信号通路的调控机制,也提示了miR-182有可能成为临床上解决肿瘤转移的一个新的重要靶点。

该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中科院和上海市科委的相关资助。

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