化学家寻找抗成瘾新药物

463.com,谷氨酸盐或能影响药物滥用

2016年,美国有超过4.2万人死于阿片类药物成瘾。目前,医生和急救人员已经使用药物对抗阿片类药物的影响,包括高剂量药物导致的呼吸急促和减慢。但是新的候选药物针对的是与成瘾有关的神经回路。

这个名为mGluR2受体能保护神经细胞免受超剂量的谷氨酸盐的致命伤害,同时也与药物滥用行为有关联。研究人员敲除了表达该受体的基因,以研究mGluR2在老鼠可卡因成瘾过程中的作用。

当药物或其他令人愉快的刺激物刺激大脑奖励系统时,成瘾就会发生,而大脑的正常奖励机制已经进化为强化有益行为,比如吃东西。这样的行为会在大脑区域释放神经递质多巴胺,后者与积极性有关。而阿片类药物和其他药物会激活其他神经受体,并产生一种兴奋感,进而引发上瘾。当上瘾者试图戒除刺激物时,遇到与刺激物使用有关的熟悉场景就会引发多巴胺的激增,从而导致难以戒除。奥维德治疗中心临床前生物学主任Brett
Abrahams说:“大脑会不断地提醒他们感觉有多好。”

美国国家药物滥用研究所的研究人员发现,去除老鼠体内一种能控制神经递质谷氨酸盐释放的神经受体,会导致可卡因对其的效用减弱,从而提高它戒除可卡因成瘾的几率。相关论文日前刊登于《细胞通讯》期刊。

多巴胺阻断药物不仅可以针对药物成瘾,还可以针对赌博或暴食暴饮等强迫性行为。图片来源:KZENON

“基因敲除的老鼠享受到的吸食可卡因的‘乐趣’更少。因此当该药物被无限连供应时,它们能通过大量吸食获得‘奖赏’。但当该药物难以获得时,奖赏难以激励老鼠到处寻找,因此它们戒掉了毒瘾。”该研究通讯作者、NIDA
成瘾研究人员Zheng-Xiong Xi说。

Hauck
Newman领导团队在《神经药理学》杂志上报道说,CAB2-015和BAK4-5,4两种D3R阻滞剂似乎都非常稳定和有效。当成瘾大鼠使用了D3R受体阻滞剂时,服药量明显减少。

结果显示,没有该受体的老鼠更愿意吸食能自由获得的现成可卡因,而不愿意去付出更多努力寻找可卡因。当研究人员不再为它们提供可卡因后,老鼠很快终止了成瘾行为。甚至当研究人员再次提供可卡因时,老鼠也对其兴趣缺缺,成瘾复发率也降低。

拯救被劫持的大脑 化学家寻找抗成瘾新药物

此外,该研究在细胞水平上揭示了谷氨酸盐在可卡因成瘾上的作用。之前研究主要集中于多巴胺在成瘾奖励中扮演的角色。长远来看,mGluR2参与成瘾机制使其具有双重作用:充当预测可卡因成瘾风险的生物标记和治疗药物靶点。下一步,研究人员还计划弄清mGluR2对海洛因等阿片类药物成瘾的影响。

一种名为OV329的化合物是最新的候选药物。在动物实验中,它会抑制大脑的奖励系统,从而大幅减少对可卡因的渴望,抑制成瘾动物对可卡因和其他成瘾药物的自我给药倾向。此外,其他药物也瞄准了大脑奖励系统,尽管是通过不同的机制。所有人都希望医生能很快找到治疗上瘾的新方法,而且这些措施不仅针对药物和酒精成瘾,还可用于对抗食品和赌博成瘾。

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现有的成瘾药物大多数都试图对抗特定药物的影响。例如,用于对抗阿片成瘾的丁丙诺啡,能与阿片受体结合,同时通过触发多巴胺奖励系统,它满足了一些成瘾者的渴望。但是使用丙诺啡的成瘾者仍然想要“真正的东西”,他们经常会提高服用的阿片类药物的水平,从而导致过量服用。

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Newman说,其团队在实验中发现了一种新化合物,这种化合物对老鼠非常有效,而非人类灵长类动物研究正在进行中。尽管这些化合物还处于早期阶段,但阻断D3R“是一种非常聪明的策略,也是一种富有成效的方法。”Dewey
说。

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